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肝癌的預防及治療

腸胃肝膽科/洪福枝醫師

肝癌是全世界排名第六的癌症,肝癌尤其常見於東南亞、中國大陸和日本。在 台灣,肝病素有「國病」之稱,一年奪走了近一萬兩千條人命,也就是說平均每小時就有一點四人死於肝病。95 年統計臺灣地區肝癌死亡率為每十萬人口32.5人,為癌症死亡原因的第二位,每年台灣有7415 人死於肝癌,其中男性多於女性,盛行的年齡見於31 至60 歲之間,患者皆為家庭中經濟之支柱,一旦發病整個家庭頓失依靠,也衍生很多社會問題。

肝癌源之於肝細胞不被控制的異常分裂而形成癌化腫瘤,一般稱為原發性肝癌,
又稱為惡性肝腫瘤或肝細胞癌。它的形成與感染B 型、C 型肝炎,酒精性肝炎
及黃麴毒素有關,因為進行性的炎症反應導至肝臟損傷變成硬化,而使得其中
5~10%的病人最後會罹患肝癌。

肝癌的症狀
肝癌的可怕在於早期沒有任何症狀,甚至腫瘤長到五至六公分病人仍無感覺。 有些病人只會覺得上腹部疼痛、沒有胃口、體重減輕、容易疲累或摸到上腹部有腫塊。病人在察覺硬塊和上述不舒服症狀時,到醫院檢查才發現自己已經罹患肝癌。一旦有症狀出現,腫瘤都已經比較大了,或者侵犯到肝臟附近的臟器,大多數已轉為末期。如果未及時治療,存活期通常不會超過半年。

肝癌末期病人由於肝臟機能已經降低,出現黃疸、無法發揮合成蛋白質功能,在體內蛋白質缺乏下,導致血管及淋巴管的液體向外滲出,形成腹水,病人從外表看起來有腹部腫脹現象。

很少數病人可能因為肝癌位於肝表面時,有時會破裂出血,接近肝表面肝癌腫
瘤,因長大破裂出血而出現腹水,病人會突然發生劇烈疼痛,肚子突然脹大起來,
以腹部急症來表現,有時候會因內出血過多,導致休克須格外注意。
另外,病人由於多數併有肝硬化,有肝門脈高壓,會促使食道靜脈血液經肝臟回
流到心臟的血流受阻,使食道靜脈擴張形成靜脈瘤,靜脈瘤再擴張可能會破裂,
引起大出血,也容易導致休克、死亡。

肝癌相關危險因子
肝癌固然令人聞之色變,但是它並不像其他癌症一樣產生的莫名其妙,因為絕大多數的肝癌發生於所謂的「高危險群」。例如在台灣百分之九十的肝癌都源自於B 型肝炎或C 型肝炎病毒的慢性感染者。另外根據最新的研究發現長期使用口服避孕藥,某些代謝性疾病例如hereditary hemochromatosis, porphyria cutaneous tarda, α1-antitrypsin deficiency 及hereditary tyrosinaemia, 糖尿病, 非酒精性脂肪性肝病及肝炎等均為肝癌發生之相關因子。
由於初期肝癌症狀不明顯,對於高危險群(B 型肝炎或C 型肝炎帶原者、各種原因引起的肝硬化、家族中曾有肝癌的人)必須定期檢查。

另外值得一提的是:「小於3 公分」的肝癌大多數是可以有效治療的。如果每個人都能儘早了解自己是否具有肝癌的高危險因子,並建立一套完善的自我防禦機制,要有效地攔截肝癌並非難事。

遠離肝癌三步驟
一、儘早了解自己是否帶有肝癌的危險因子:肝癌的危險因子包括了B 型肝炎病毒帶原者、C 型肝炎病毒帶原者、酗酒者、各種原因引起的慢性肝炎或肝硬化,以及具有肝癌家族史者。由於肝癌大多發生於二十歲過後,所以每個人最好於二十歲前即開始啟動肝癌的自我防禦體系,檢查自己是否為慢性B 型或C 型肝炎帶原者,以及是否患有慢性肝炎或肝硬化。

二、以臨床上最常使用的工具「超音波」及血清「甲型胎兒球蛋白」作為偵測肝癌的工具:

肝癌患者的肝功能檢查大多數是正常或「輕度異常」,但造成肝功能輕度異常的最常見原因是慢性肝炎及脂肪肝,因此單藉肝功能檢查了解是否有肝癌事不切實際而且容易造成誤判的! 超音波篩檢可以偵測百分之八十以上的肝癌,而甲型胎兒球蛋白可偵測約百分之六十的肝癌,二者相輔相乘,是目前篩選肝癌上的尖兵利器。超音波檢查發現肝臟有腫瘤,不一定就是肝癌也可能是良性腫瘤或其它癌症。為了確定診斷以做進一步治療之依據,其他影像學檢查包括電腦斷層攝影、核磁共振掃描或血管攝影,並配合血清甲種胎兒蛋白檢查、癌胚抗原等癌症標記以鑑別良性或惡性腫瘤,或鑑別原發性與轉移性腫瘤。臨床醫師也可能在超音波檢查發現肝臟有腫瘤後,視病人情況直接安排肝穿刺細胞學檢查以確定診斷。這樣一系列的檢查,目的在於能夠早期診斷,才能夠早期治療,才可以達到最好的治療效果。

三、定期檢查,持之以恆:
B型肝炎或C 型肝炎的帶原者以及任何慢性肝炎患者最好至少每半年作一次肝癌篩檢; 肝硬化患者日後發生肝癌的機率高達四分之一,必須每三至四個月作一次檢查;不具高危險因子的人不妨每五年作一次肝功能、B 型肝炎及C 型肝炎、甲型胎兒球蛋白及腹部超音波檢查,以了解是否自己在不知不覺中已擠身為肝癌的高危險群。肝臟裡面是沒有神經組織的,因此早期肝臟最常見的症狀是「沒有症狀」;如果等到感到全身倦怠、皮膚泛黃或上腹不適再登門求醫,肝癌大多已達7 公分以上,可謂病入膏肓、藥石罔治了! 因此唯有「定期檢查,持之以恆」才能早期得知自己是否已「與癌為鄰」,也才能在「禍起蕭牆」之前,立即予以攔截,並徹底殲滅!

肝癌治療準則
肝癌表現多樣化可能單一或多發,可能有門靜脈侵犯或栓塞或遠端轉移,因此必須視病患之肝功能、腫瘤的大小、數目、位置、轉移與否等情形選擇適當的方式以整合治療。肝癌的治療包括手術切除,經導管動脈栓塞、RFA(高週波燒灼術)、經皮腫瘤內酒精/醋酸注射以及放射治療、化學治療等。有時更有可能合併二種以上的治療方法,得到更好的效果。

目前對於肝癌治療的準則,在東西方因國情有所不同,如在西方國家肝臟捐贈較為一般民眾接受,故接受肝臟移植的病患較多,但目前以巴賽隆納肝癌治療的準則,是大家較能接受的使用原則。

巴賽隆納對於肝癌治療的準則(Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging classification and treatment schedule)

美國肝病學會(AASLD)對於肝癌治療的準則

肝癌的治療方式
(一)手術切除(包括肝部份切除及肝移植手術)
肝臟切除手術: 肝硬化的合併症如(肝衰竭、黃膽、大量不可治癒之腹水、凝血功能異常)大大的限制了切除治療的可行性,另外腫瘤已有肝外轉移或肝內廣泛轉移,門脈主幹腫瘤血栓時也不適合手術。但是目前世界文獻報告一般已同意手術切除是治療肝癌優先考慮的方法,且小型肝癌小於五公分或小於三顆且小於三公分,術後五年存活率可達50%~70%之間,也顯示出早期診斷的重要性。

肝臟移植:對於無法接受肝葉切除的早期肝癌患者,小型肝癌小於五公分或小於三顆且小於三公分,肝臟移植是可以考慮的一個治療方式,但由於器官來源十分有限,且手術危險性高,因此在目前並不是一個常規的例行治療,或許隨著活體肝臟移植技術及免疫治療的進步,將來肝臟移植可以在肝癌治療上扮演一定的角色。

(二)肝動脈栓塞
原理:肝動脈栓塞術是由介入性放射診斷科醫師來執行。首先要進行肝動脈血管攝影,確認肝血管構造、腫瘤位置、腫瘤營養血管及腫瘤侵犯組織之情況。患者躺在血管攝影機的平台上,局部消毒及局部麻醉後,醫師使用針頭由鼠蹊部穿刺進入股動脈,將導管置入,沿著股動脈,逆行入腹部大動脈,選擇深入肝動脈。先在這些血管分枝以自動注射器注入適量對比劑,進行血管造影,以了解肝動脈的分佈,肝門靜脈的暢通度及腫瘤位置,大小及數目等。經評估後,若患者適合做肝動脈栓塞,則醫師會將導管送到接近肝癌的地方,利用動脈導管將化學栓塞藥物栓塞物,如(Gelfoamcube,線狀或粉末)直接送到供應癌細胞的血管,阻斷肝癌95%血流供應的肝動脈營養供應,並提供局部高濃度的化學治療藥物,,阻斷其動脈血流,以控制癌細胞生長,故栓塞
可以導致肝癌細胞壞死。

肝癌大於五公分或大於三顆適用於
(1)病人不適合或拒絕開刀,但其肝功能還忍受栓塞的副作用
(2)主肝門脈未有腫瘤栓塞
(3)肝癌破裂的患者
(4)有症狀的病人,併有嚴重的動靜脈分流。

栓塞的副作用包括:發燒、腹痛、肝衰竭、消化道出血、食慾不振、噁心、嘔吐、急性膽囊炎、總膽管壞死、及急性胰臟炎等。血中GOT,GPT,ALP也會升高,在TAE 後第一至第四天會達高峰,膽紅素則是在第二個星期才達高峰。三年存活率約0%~40%之間。

肝動脈栓塞術可依部位分為全肝栓塞、擴大肝葉栓塞、肝葉栓塞、肝段栓塞及亞肝段栓塞。若肝功能佳,肝硬化程度不嚴重,則可做較大範圍之栓塞。反之,肝功能不
好,嚴重肝硬化,門脈高壓或嚴重動脈門脈分流,則應縮小栓塞之範圍,或者進行多次分段栓塞。

電腦斷層攝影於動脈相時在左肝,可見一血流豐富之不均勻密度的肝癌。

肝動脈栓塞時的血管攝影,肝癌血管非常豐富。

微導管置於左肝動脈內進行血管攝影及栓塞後可見一血管豐富且碘油貯留之濃染肝癌。

A;病患在一年前發現肝癌,電腦斷層顯示肝癌大於20 cm,並往下壓迫右邊腎
臟。

B:病患接受五次肝動脈栓塞,可以看到肝癌明顯縮小。

接受TACE 治療的死亡率是0.89%。目前建議所有接受經動化學栓塞法的肝細胞癌患者皆應定期接受腹部超音波、電腦斷層掃描,甚至血管攝影檢查以監測決定患者是否需再次接受栓塞治療。

除此之外,有人曾報導有進行經動脈化學栓塞法之後一個月之內,若患者血清甲種胎兒蛋白值可以直線下降,亦可預測患者會得到較好的栓塞效果,在未復發的治療群患者身上,其血清甲種胎兒蛋白的平均半生期為五天(範圍:2.9 至7.2) 。

(三)酒精注射治療法
小型肝癌小於五公分或小於三顆且小於三公分。小於兩公分效果更好。將純或高濃度之酒精在超音波導引下,直接打入肝癌內,利用癌細胞因脫水而死亡達到凝固性壞死效果,在小型肝癌可達到不錯之治癒率,較大之肝癌亦可有不錯之控制效果。

腫瘤內酒精注射的副作用包括:腹痛、在注射處有灼熱感,腹部不適感,暫時的發燒,另外還可能會有暫時GOT, GPT,膽紅素上升,及凝血時間延長,白蛋白降低和肝衰竭。因酒精注射有被膜及被膜外癌細胞不易殺死,及酒精滲透程度無法預期之缺點,
故多次注射或與肝動脈栓塞合併治療可以達到更好的效果。

A:70 歲男性病患在超音波檢查時發現肝臟第六分葉有一顆小於2 公分節結經病理診斷為肝癌B:酒精注射,可發現打入酒精時腫瘤呈現白色。

(四)高週波射頻燒灼術(RFA)高週波腫瘤射頻燒灼術(RFA)
是在超音波或電腦斷層掃描指引下,把射頻電極針放進腫瘤內,以電流產生高週波能量在目標區域(腫瘤)內穿梭,由於高週波震動目標組織,使組織內的正負離子分離並快速移動,進而摩擦生熱。這種組織自身產生的高熱可使組織細胞壞死,介由熱傳達使目標區域(腫瘤)完整燒灼。溫度42-60℃以上細胞蛋白質開始變質,甚至壞死。
有兩類肝腫瘤是高週波射頻燒灼術的主要治療目標︰

1.肝細胞癌2.肝轉移腫瘤。
小型肝癌小於五公分或小於三顆且小於三公分。在超音波導引下,將治療針插入肝癌中央,利用高週波將肝癌細胞殺死,高週波燒灼術不受被膜影響,燒灼範圍較能掌控,治療效果優於純酒精注射治療法,可稱為小開刀,連大腸癌肝轉移腫瘤亦可以治療。
但受限於針身大小及燒灼度,因此最理想之適應症為腫瘤大小在5 cm 以下,數目在三個以內較佳。但隨著治療工具的進步,已有直徑5 至7 公分的肝腫瘤之成功案例。但切記病患若有肝外轉移則不宜作高週波射頻燒灼術治療。目前在高週波射頻燒灼術的發展上,原本不可以開刀的肝癌病患,可以在切除較大的肝癌同時,對其它不可切除肝癌做高週波燒灼術,合併治療可以達到不錯的治療效果。健保目前是以專案申請加以審核,由肝膽胃腸科醫師提出申請。民進黨前主席施明德先生就是接受這種治療。

高週波射頻燒灼術是怎樣進行?
由於高週波射頻燒灼術屬低傷害性之微創手術,故手術只需鎮靜止痛而不需全身
麻醉。高週波射頻燒灼術可利用手術或腹腔鏡施行,但大部份的肝膽胃腸科醫師
皆利用影像指引經皮穿肝的方法進行。利用超音波或電腦斷層找到肝腫瘤的位
置,在皮膚切口處局部注射麻醉劑,再把電燒針插入並放置在肝腫瘤內,然後靜
脈注射鎮靜止痛劑,降低病患在治療時的高溫疼痛感。請放心,所做的每一個努
力都是讓你在治療過程中不會感覺到疼痛。病患的清醒程度取決于鎮靜程度。每次的射頻燒灼治療時間從3 分鐘至30 分鐘不等,全部治療時間的長短將視很多因素而定,包括RFA 運用的次數、腫瘤的大小和位置,一般1至4個小時。若腫瘤體積過大,則可利用重疊燒灼治療,但手術時間較長。如果腫瘤復發,可重複施行射頻燒灼術治療。若術後有噁心、疼痛等現象,通常藥物治療即可減輕症狀。在症狀全部改善後,病患便可回家休息。

約有百分之二的病患在治療一周內仍有局部輕微疼痛。根據文獻報導,約有百分之三至五的病患因肝腫瘤靠近鄰近器官,在接受射頻消融術治療而致使鄰近器官受傷,如膽囊,膽道,橫隔膜及腸道等。也有罕見的皮膚灼傷及死亡病例報告。依病人情況和以什麼方式來治療而有所不同,但至少需住院觀察一天。

A.可以發現在第七分葉上有一顆約4.3 cm的腫瘤,經組織切片確診為肝癌,且甲型胎兒蛋白從正常(<15)上升至4841。B:接受RFA(高週波射頻燒灼術),白色狀腫塊代表肝癌燒灼時氣化的表現,C.術後一個月CT 檢查病灶已無顯影且追蹤甲型胎兒蛋白從下降至46.4。高週波射頻燒灼術有那些優點?

1.根據最新的論文報告,證實超過一半以上的肝腫瘤經由高週波射頻燒灼術治療成功,是肝腫瘤病患的另一治療選擇。

2.副作用極低。
3.可重覆使用於治療復發的肝腫瘤。
4.低侵入性治療,若病況許可,病患並不需住院。通常數天內即可恢復日常活動。
5.費用不會比其他治療費用昂貴。

高週波射頻燒灼術有那些危險?
1.取決於治療位置的不同,常見的後遺症有長時間的右肩酸痛、短暫的膽囊發炎、膽道或腸子受傷。
2.約有25%的病患會發生“燒灼術後綜合症”,症狀跟感冒發燒相似,通常持續大約5 天左右,有少數持續2 至3 周。

3.極少數的病患會發生術後出血,但通常會自動停止。如果出血嚴重,可能需要手術治療。

(五)放射性治療、全身性化學治療
當肝癌大於五公分或已經轉移,由於肝細胞癌的特性,這兩種治療的成效並不理 想或仍在研究階段。
(六)標靶治療---晚期肝癌患者治療署光
雷莎瓦Nexavar(sorafenib)是一種多重激?抑制劑.能同時抑制多種存在於細胞內和細胞表面的激?,包括RAF 激?、VECFR-2、VEGFR-3、PDGF-β和KlT。因此,Nexavar 具有雙重抗腫瘤效果。一方面它可以通過抑制RAF/MEK/ERK 信號傳導通路,直接抑制腫瘤生長;另一方面;又可以通過抑制VFGFR 和PDGFR 阻斷腫瘤新生血管的形成.而抑制腫瘤生長。2007 的ASCO 所發表的SHARP 研究(總共有602 位的晚期肝癌患者加入此第三期臨床試驗)結論指出Nexavar 與安慰劑比較,可顯著延長晚期肝癌患者的整體存活期10.7 vs.7.9 個月代表了延長整體存活期達44%,可顯著延長病情惡化的時間:5.5 個月vs 2.8 個月,代表了延長病情惡化時間達73%,並且Nexavar 耐受性良好.常見的副作用通常是可處理的。

肝癌的預後
受諸多因素的限制,很難整齊劃一的決定那一種肝癌預後最好,或那一種治療方法最理想。一般而言,5 公分以下之結節型者,腫瘤與全肝體積比率小於50%者,具有豐富血流供應者,未侵犯門靜脈者,有包膜者,肝硬化程度較輕者,具有較好的預後。治療方式的選擇,治療的時機、頻率,在各家醫院會因設備,人員專長的不同,而有不同的考量。患者應與主治醫師深入討論,分析利弊得失選擇一種或二種以上混合治療方式或適自己的治療團隊,才能有效提高生存率。

結論
在台灣百分之九十的肝癌發生於B 型肝炎或C 型肝炎病毒的慢性感染者。儘早了解自己是否具有肝癌的高危險因子包括B 型肝炎病毒帶原者、C 型肝炎病毒帶原者、酗酒者、各種原因引起的慢性肝炎或肝硬化,以及具有肝癌家族史。

肝癌大多發生於二十歲過後,所以每個人最好於二十歲前即開始啟動肝癌的自我 防禦體系,檢查自己是否為慢性B 型或C 型肝炎帶原者,以及是否患有慢性肝炎 或肝硬化。在臨床上最有效偵測肝癌的工具是「超音波」和甲型胎兒球蛋白」, 超音波可以偵測百分之八十以上的肝癌,而甲型胎兒球蛋白可偵測約百分之六十 的肝癌,二者相輔相乘,是目前篩選肝癌上的尖兵利器。B 型肝炎或C 型肝炎的 帶原者以及任何慢性肝炎患者最好至少每半年作一次肝癌篩檢;肝硬化患者日後 發生肝癌的機率高達四分之一,必須每三至四個月作一次檢查;不具高危險因子 的人不妨每五年作一次肝功能、B 型肝炎及C 型肝炎、甲型胎兒球蛋白及腹部超 音波檢查,以了解是否自己在不知不覺中已擠身為肝癌的高危險群。肝癌治療預 後除了考慮癌症本身的期別外,也要考慮肝功能。若治療的方式嚴重影響到肝能 時,對病人的存活期並無幫助。治療方式非常的多樣,表示此疾病的複雜程度。

治療方法可分為外科治療及非外科治療。外科治療中的武器是精準的開刀技術包 括手術切除、冷涷治療、微波凝固治療及肝臟移植等;內科醫師可以靈活運用 RFA(高週波射頻燒灼術),經皮酒精注射療法,化學栓塞治療、放射治療及免疫 治療。在外科醫師與內科醫師密切配合下,可以為病人找到最好的治療模式。增進病患的生活品質與延長存活率是我們腸胃肝膽科的最大目標。

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